Remplacer les silos de conformité par un système de contrôle vivant

Un lot est bloqué parce qu'une dérive de procédé n'est détectée qu'au contrôle qualité final, des heures après le prélèvement qui l'aurait révélée à temps. Une rupture d'approvisionnement atteint un service de soins avant que l'alerte interne n'ait été priorisée parmi les dizaines d'autres remontées de la semaine. Un signal de pharmacovigilance est classé sans investigation, noyé dans un flux qu'aucune méthode de consensus ne filtrait. Trois scénarios distincts, un mécanisme unique : le signal existait, mais n'a pas été synthétisé à temps pour déclencher une décision.

L'hypothèse de cette synthèse est la suivante : une organisation pharmaceutique peut remplacer les vérifications de conformité isolées par un système de contrôle vivant lorsque les données de procédé, de produit et de qualité sont alignées sur un contexte de lot commun ; évaluées conjointement avec des modèles multivariés robustes et adaptatifs ; connectées à des actions de contrôle prédéfinies ; et conservées comme preuve tout au long du cycle de vie sous gouvernance humaine et modèle.

Partie 1 — Construire un plan de preuve unique sans effacer les frontières opérationnelles

Les silos de conformité apparaissent lorsque les instruments, les opérations unitaires, les bases de données qualité et les revues conservent chacun leurs propres identifiants, bases de temps, définitions et seuils. Le premier problème d'implémentation est donc l'intégration des données et du contrôle, pas la seule agrégation visuelle.

Clean Architecture de Robert C. Martin fournit une analogie structurelle utile. Au chapitre 22, la règle de dépendance énonce que les dépendances doivent pointer vers la politique de plus haut niveau. Appliquée avec prudence au contrôle pharmaceutique, cette règle signifie que les systèmes sources et les instruments restent des mécanismes remplaçables ; la stratégie de contrôle, la connaissance produit et les règles de décision constituent la politique de haut niveau. L'intégration doit donc standardiser les interfaces et les objets de preuve sans laisser un format propriétaire ou une base de données locale devenir elle-même la stratégie de contrôle.

Kim et al. (2021) ont passé en revue les outils PAT à travers les opérations unitaires pharmaceutiques et positionnent le PAT comme une composante de stratégie de contrôle pour la vérification continue de procédé. Casian et al. (2022) ont passé en revue la fusion de données en PAT et identifié la chaîne d'intégration à résoudre : intégration des sondes et de l'échantillonnage, collecte de données hétérogènes, construction de modèle, connexion aux systèmes de contrôle, calibration et validation du système intégré.

L'ICH Q10 exige un système de surveillance de la performance du procédé et de la qualité produit capable d'assurer la capabilité continue du procédé et d'identifier des opportunités d'amélioration. Sa mise à jour Q&R 2024 précise que les informations de plus en plus complexes issues du QbD, du PAT, de la génération temps réel et des systèmes de contrôle-monitoring doivent être capturées, gérées et partagées tout au long du cycle de vie du produit. Le guide de validation de cycle de vie de la FDA exige de même un programme continu qui collecte, trie statistiquement et revoit les données de procédé et de produit.

L'étude de cas de Pretzner et al. opérationnalise ces principes. Les données provenant de sources distinctes de formulation, filtration, lyophilisation et bases de données qualité ont été alignées sur le lot, séparées par phase de procédé et réduites à une matrice de caractéristiques commune avant application d'une ACP robuste. Le graphique empirique n'est donc pas la preuve que la seule centralisation crée du contrôle ; c'est la preuve que l'intégration et l'alignement contextuel rendent possible un monitoring multivarié au niveau du système.

Partie 2 — Détecter la dérive conjointe et préserver un chemin explicable vers le procédé

Une fois les données intégrées, le système de contrôle doit distinguer la variation corrélée ordinaire d'une déviation multivariée matérielle et doit exposer les variables et les intervalles de procédé qui ont déclenché l'alerte. Un score de boîte noire sans localisation ne fait que créer un nouveau silo de conformité.

Pretzner et al. (2020) fournissent la preuve la plus solide en conditions réelles de fabrication pour cette règle de conception. Leur étude combine des données réelles de formulation, remplissage et finition avec un alignement temporel, une extraction de caractéristiques consciente des phases et une analyse en composantes principales robuste. Un modèle construit à partir de 58 lots utilise 21 composantes principales et explique 80,88 % de la variance. Lorsque le modèle ROBPCA est appliqué, la valeur aberrante la plus marquée en distance de score est clairement identifiée, tandis que les lots proches du centre du modèle sont correctement classés comme normaux.

Figure 1

Pretzner et al., Bioengineering, 2020 — sous licence CC BY 4.0.

« Outlier plot showing all 58 lots (blue points) with their associated scores and orthogonal distance. »

Source

Pretzner, B., Taylor, C., Dorozinski, F., Dekner, M., Liebminger, A., & Herwig, C., Multivariate Monitoring Workflow for Formulation, Fill and Finish Processes, Bioengineering, 7(2), 50.

Publication

Bioengineering

DOI

10.3390/bioengineering7020050

Le modèle ROBPCA repose sur 58 lots et 21 composantes principales expliquant 80,88 % de la variance. Un seul lot dépasse la limite de tolérance à 97,5 % en distance de score  ; les autres restent groupés près du centre du modèle. La distance seule signale une anomalie statistique, pas une cause physique.

Figure 2

Pretzner et al., Bioengineering, 2020 — sous licence CC BY 4.0.

« Contribution plot in the scores direction, showing which feature data (x-axis) has most impact to the contribution (y-axis). » — « Segment of the LP2 signal (red line) over the process time of lot #22 (A) and lot #54 (B). »

Source

Pretzner, B., et al., Figures 9 et 10, Multivariate Monitoring Workflow for Formulation, Fill and Finish Processes, Bioengineering, 7(2), 50.

Publication

Bioengineering

DOI

10.3390/bioengineering7020050

Parmi 252 variables, les contributions dominantes proviennent de QDB-1 et des caractéristiques de phase LP1/LP2. Le tracé temporel montre que le lot 22 présente environ 30 % de bruit en plus que le lot central (lot 54), ce qui relie l'alerte multivariée à un intervalle de procédé précis.

Le contraste avec l'ACP classique est instructif. Sur la même matrice de caractéristiques à 58 lots, l'ACP classique signale 4 valeurs aberrantes de score et 9 orthogonales. L'ACP robuste en signale 1 et 0, avec 7 et 1 cas modérés respectivement. Les auteurs n'ont pu identifier de cause procédé pour la plupart des signalements de l'ACP classique et les attribuent au modèle non robuste. Ceci montre que le choix du détecteur modifie matériellement la charge d'alarmes.

Figure 3

Pretzner et al., Bioengineering, 2020 — sous licence CC BY 4.0.

« A classical principal components' analysis (CPCA) was performed on the final feature matrix in JMP®. » — « Comparison of CPCA and ROBPCA in terms of outlier identification. »

Source

Pretzner, B., et al., Figure 11 et Table 3, Multivariate Monitoring Workflow for Formulation, Fill and Finish Processes, Bioengineering, 7(2), 50.

Publication

Bioengineering

DOI

10.3390/bioengineering7020050

Sur les mêmes 58 lots, l'ACP classique signale 4 valeurs aberrantes de score et 9 orthogonales, contre 1 et 0 pour l'ACP robuste. L'écart démontre que le choix du modèle de référence — pas seulement l'existence d'un monitoring multivarié — détermine la charge d'alarme et la défendabilité des investigations qui en découlent.

Partie 3 — Connecter le monitoring à des modèles adaptatifs, des actions prédéfinies et un apprentissage gouverné

Un système vivant doit continuer à fonctionner à mesure que les matières, les équipements, les conditions de procédé et les distributions de données changent. Les modèles statiques et les alarmes isolées ne peuvent satisfaire cette exigence. L'adaptation doit être contrôlée : de nouvelles données ne peuvent mettre à jour le modèle de monitoring qu'à travers des règles versionnées, des vérifications de performance et une approbation responsable.

Chen et al. (2020) ont passé en revue les jumeaux numériques en fabrication pharmaceutique et biopharmaceutique et identifié la combinaison du PAT, de la modélisation de procédé et de l'intégration de données comme la base technique d'un modèle qui reste connecté au procédé physique. La revue n'établit pas une architecture de production universelle, mais elle montre pourquoi un système de contrôle « vivant » nécessite un modèle exécutable et un échange de données continu plutôt qu'un rapport statique.

Khuat et al. (2025) fournissent une preuve empirique récente pour le problème du cycle de vie du modèle. Dans leurs études de cas, les modèles non mis à jour ont montré de mauvaises performances dans des conditions différentes des données d'entraînement d'origine, tandis que la mise à jour en temps réel, l'apprentissage just-in-time et les approches de mélange d'experts ont amélioré le suivi.

Figure 4

Khuat et al., arXiv, 2025 — sous licence CC BY-SA 4.0.

« Performance of all ML models with real-time update for different metabolite measurements in case study 1. »

Source

Khuat, T. T., Peng, J., Bassett, R., Otte, E., & Gabrys, B., Lessons Learned from Deploying Adaptive Machine Learning Agents with Limited Data for Real-Time Cell Culture Process Monitoring, arXiv:2509.02606.

Publication

arXiv preprint

DOI

10.48550/arXiv.2509.02606

Les modèles sont basés sur 34 lots historiques ou sur un seul lot en apprentissage just-in-time, et suivent le glucose, le lactate et l'ammonium sur environ 12 jours de culture. Le manuscrit démontre un potentiel industriel mais reste un ensemble limité d'études de cas sur culture cellulaire ; un déploiement exigerait une validation indépendante, un contrôle de version, une qualification de la performance d'alerte et une intervention humaine prédéfinie.

Thakur et al. (2024) fournissent un cas systémique complémentaire évalué par les pairs. Leur système de production cyber-physique a opéré un train de fabrication continue intégré d'anticorps monoclonaux pendant 55 heures en régime stationnaire. Des capteurs en ligne et au point de mesure ont permis une collecte de données de bout en bout ; les déviations en chromatographie et ultrafiltration ont été surveillées par analyse multivariée et contrôles en cours de procédé, tandis que des cuves tampons ont permis une action corrective et un découplage temporaire.

Figure 5

Khuat et al., arXiv, 2025 — sous licence CC BY-SA 4.0.

« Performance of the mixture-of-experts model and individual ML agents using real-time update for case study 2 (Cell line B). »

Source

Khuat, T. T., et al., Table 5, Lessons Learned from Deploying Adaptive Machine Learning Agents with Limited Data for Real-Time Cell Culture Process Monitoring, arXiv:2509.02606.

Publication

arXiv preprint

DOI

10.48550/arXiv.2509.02606

Le modèle de mélange d'experts atteint 96,32 %, 98,54 % et 84,14 % de R² pour le glucose, le lactate et l'ammonium respectivement. Ces métriques sont spécifiques à cette lignée cellulaire et à ce jeu de données ; elles ne constituent pas une performance industrielle générale.

Figure 6

Khuat et al., arXiv, 2025 — sous licence CC BY-SA 4.0.

« The outcomes of Mixture-of-experts models and other ML models with real-time update for real-time monitoring of Glucose and Ammonium in case study 2 (Cell line B). »

Source

Khuat, T. T., et al., Figure 12, Lessons Learned from Deploying Adaptive Machine Learning Agents with Limited Data for Real-Time Cell Culture Process Monitoring, arXiv:2509.02606.

Publication

arXiv preprint

DOI

10.48550/arXiv.2509.02606

Sur environ 16 jours de culture, la mise à jour en temps réel, l'apprentissage just-in-time et le mélange d'experts suivent de plus près les valeurs mesurées que les approches RPLSR ou OSVR non adaptatives, en particulier lorsque les conditions de procédé s'écartent des données d'entraînement.

L'ICH Q13 fournit l'architecture réglementaire de ce lien opérationnel. Ses exemples combinent des mesures PAT avec des limites prédéfinies, un déroutement de matière, une investigation opérateur, un arrêt de procédé et une capacité tampon. Il décrit aussi une surveillance, une tendance et une prédiction en temps réel fondées sur le NIR, l'alimentation et les paramètres de procédé. La vérification continue de procédé de la FDA exige des systèmes capables de détecter des écarts non planifiés et une analyse statistique continue par du personnel formé. Ces sources convergent vers une boucle d'action contrôlée ; aucune ne soutient une libération autonome pilotée par modèle sans la stratégie de contrôle approuvée et une supervision qualité responsable.

Conclusion

La preuve soutient une proposition plus étroite et défendable :

Remplacer les silos de conformité exige une architecture de contrôle gouvernée qui relie des preuves distribuées à travers un contexte partagé, évalue la variation corrélée avec des modèles robustes et adaptables, localise les moteurs de l'anomalie, et lie les sorties de monitoring à des actions prédéfinies et à une preuve de cycle de vie.

La preuve n'établit pas qu'une plateforme unique, un jumeau numérique, un outil PAT ou un modèle de machine learning garantit un état de contrôle. La capacité décisive est le système d'exploitation intégré autour de ces composants : intégrité des données, alignement sémantique, validité du modèle, lien avec la stratégie de contrôle, intervention responsable et traçabilité conservée des décisions.

Pile de capacités du benchmark industriel

Informations manquantes et lacunes de preuve

• Aucune étude pharmaceutique prospective multi-site n'a été localisée comparant un système de contrôle vivant intégré à une pratique de conformité en silos sur le rejet de lots, la récurrence de déviations, le temps de revue ou les résultats de rupture d'approvisionnement.
• Aucune méta-analyse formelle n'a été localisée pour cette question d'architecture précise.
• La preuve d'apprentissage automatique adaptatif est récente et spécifique à des cas ; la validation externe et le statut final d'évaluation par les pairs doivent être vérifiés avant un déploiement réglementé.
• Les métriques de modèle rapportées ne peuvent être transférées entre produits, modalités ou sites sans une population de référence représentative et des critères d'acceptation prédéfinis.
• La littérature ne définit pas une architecture de données minimale universelle, une classe de modèle ou un niveau d'automatisation pour tous les procédés pharmaceutiques.

Sources

• Casian, T., Nagy, B., Kovacs, B., Marosi, G., & Nagy, Z. K. (2022). Challenges and opportunities of implementing data fusion in process analytical technology - A review. Molecules, 27(15), 4846. doi.org/10.3390/molecules27154846
• Chen, Y., Yang, O., Sampat, C., Bhalode, P., Ramachandran, R., & Ierapetritou, M. (2020). Digital twins in pharmaceutical and biopharmaceutical manufacturing: A literature review. Processes, 8(9), 1088. doi.org/10.3390/pr8091088
• Food and Drug Administration. (2011). Process validation: General principles and practices. Stage 3 - Continued Process Verification, pp. 16-17.
• International Council for Harmonisation. (2008). ICH Q10 Pharmaceutical Quality System. Sections 3.1.3 and 3.2.1, pp. 10-11.
• International Council for Harmonisation. (2022). ICH Q13 Continuous Manufacturing of Drug Substances and Drug Products. Main guideline and Annexes, especially pp. 23, 27-30.
• International Council for Harmonisation. (2024). Q8/Q9/Q10 Questions & Answers (R5). Knowledge Management, pp. 13-14.
• International Council for Harmonisation. (2025). Reflection paper on advanced manufacturing technologies. Endorsed 8 October 2025.
• Kim, E. J., Kim, J. H., Kim, M. S., Jeong, S. H., & Choi, D. H. (2021). Process analytical technology tools for monitoring pharmaceutical unit operations: A control strategy for continuous process verification. Pharmaceutics, 13(6), 919. doi.org/10.3390/pharmaceutics13060919
• Khuat, T. T., Peng, J., Bassett, R., Otte, E., & Gabrys, B. (2025). Lessons learned from deploying adaptive machine learning agents with limited data for real-time cell culture process monitoring. arXiv. doi.org/10.48550/arXiv.2509.02606
• Martin, R. C. (2017). Clean architecture: A craftsman's guide to software structure and design. Pearson. Chapter 22, pp. 201-209.
• Pretzner, B., Taylor, C., Dorozinski, F., Dekner, M., Liebminger, A., & Herwig, C. (2020). Multivariate monitoring workflow for formulation, fill and finish processes. Bioengineering, 7(2), 50. doi.org/10.3390/bioengineering7020050
• Thakur, G., Saxena, N., Yezhuvath, V. B., & Rathore, A. S. (2024). A cyber-physical production system for the integrated operation and monitoring of a continuous manufacturing train for the production of monoclonal antibodies. Bioengineering, 11(6), 610. doi.org/10.3390/bioengineering11060610

Date limite de preuve : 3 août 2026. Les figures sources sont reproduites depuis des publications en libre accès avec attribution.

A batch is held because a process deviation is detected only at final quality control, hours after the sample that would have revealed it in time. A supply disruption reaches a care ward before the internal alert has been prioritised among the dozens of other escalations from the week. A pharmacovigilance signal is closed without investigation, buried in a flow that no consensus method filters. Three distinct scenarios, one mechanism: the signal existed, but was not synthesised in time to trigger a decision.

The hypothesis of this synthesis is that a pharmaceutical organisation can replace isolated compliance checks with a living control system when process, product and quality data are aligned to a shared batch/run context; evaluated jointly with robust multivariate and adaptive models; connected to predefined control actions; and retained as lifecycle evidence under human and model governance.

Part 1: Build one evidence plane without erasing operational boundaries

Compliance islands arise when instruments, unit operations, quality databases and reviews each retain their own identifiers, time bases, definitions and thresholds. The first implementation problem is therefore data and control integration, not visual aggregation alone.

Robert C. Martin's Clean Architecture supplies a useful structural analogy. In Chapter 22, the Dependency Rule states that dependencies should point toward higher-level policy. Applied cautiously to pharmaceutical control, source systems and instruments remain replaceable mechanisms; the control strategy, product knowledge and decision rules are the higher-level policy. Integration should therefore standardise interfaces and evidence objects without allowing one vendor format or local database to become the control strategy itself.

Kim et al. (2021) reviewed PAT tools across pharmaceutical unit operations and positioned PAT as a control-strategy component for continuous process verification. Casian et al. (2022) reviewed data fusion in PAT and identified the integration chain that must be solved: probe and sampling integration, heterogeneous data collection, model construction, connection to control systems, calibration and validation of the integrated system.

ICH Q10 requires a process performance and product quality monitoring system capable of assuring continued process capability and identifying opportunities for improvement. Its 2024 Q&A update states that increasingly complex information from QbD, PAT, real-time generation and control-monitoring systems must be captured, managed and shared across the product lifecycle. FDA lifecycle validation guidance similarly requires an ongoing programme that collects, statistically trends and reviews process and product data.

The Pretzner case study operationalises these principles. Data from separate formulation, filtration, lyophilisation and quality-database sources were aligned to the lot, separated into process phases and reduced to a common feature matrix before robust PCA. The empirical plot is therefore not evidence that centralisation alone creates control; it is evidence that integration and contextual alignment make system-level multivariate monitoring possible.

Part 2: Detect joint drift and preserve an explainable path back to the process

Once data are integrated, the control system must distinguish ordinary correlated variation from material multivariate deviation and must expose the variables and process intervals that drove the alert. A black-box score without localisation merely creates a new compliance island.

Pretzner et al. (2020) provide the strongest real-manufacturing evidence for this design rule. Their study combines real formulation, fill, and finish data with time-series alignment, phase-aware feature extraction and robust principal component analysis. A model built from 58 lots uses 21 principal components and explains 80.88% of variance. When the robust PCA model is applied, the most prominent score-distance outlier is clearly identified, while lots near the model centre are correctly classified as normal.

Figure 1

Pretzner et al., Bioengineering, 2020 — licensed CC BY 4.0.

« Outlier plot showing all 58 lots (blue points) with their associated scores and orthogonal distance. »

Source

Pretzner, B., Taylor, C., Dorozinski, F., Dekner, M., Liebminger, A., & Herwig, C., Multivariate Monitoring Workflow for Formulation, Fill and Finish Processes, Bioengineering, 7(2), 50.

Publication

Bioengineering

DOI

10.3390/bioengineering7020050

The ROBPCA model draws on 58 lots and 21 principal components explaining 80.88% of variance. A single lot exceeds the 97.5% tolerance limit on score distance; the rest remain grouped near the model centre. Distance alone flags a statistical anomaly, not a physical cause.

Figure 2

Pretzner et al., Bioengineering, 2020 — licensed CC BY 4.0.

« Contribution plot in the scores direction, showing which feature data (x-axis) has most impact to the contribution (y-axis). » — « Segment of the LP2 signal (red line) over the process time of lot #22 (A) and lot #54 (B). »

Source

Pretzner, B., et al., Figures 9 and 10, Multivariate Monitoring Workflow for Formulation, Fill and Finish Processes, Bioengineering, 7(2), 50.

Publication

Bioengineering

DOI

10.3390/bioengineering7020050

Among 252 variables, dominant contributions come from QDB-1 and phase-derived LP1/LP2 features. The time trace shows lot 22 carries roughly 30% more noise than the central lot 54, linking the multivariate alert to a specific process interval.

The contrast with classical PCA is instructive. On the same 58-lot feature matrix, classical PCA flags 4 score outliers and 9 orthogonal outliers. Robust PCA flags 1 score outlier and no orthogonal outliers, with 7 and 1 moderate cases respectively. The authors could not identify a process reason for most classical-PCA flags and attribute them to the nonrobust model. This shows that detector choice materially changes the alarm burden.

The contribution analysis demonstrates the transition from "this batch differs" to "these variables, in this phase, account for the difference." For the outlying lot 22, contributions from 252 variables show that QDB-1 and phase-derived LP1/LP2 features dominate. The corresponding phase-trajectory plot reveals that lot 22 has approximately 30% higher noise than the central lot 54, linked to the robust-PCA score distance. This converts a multivariate alarm into a specific, phase-localised investigation target.

Figure 3

Pretzner et al., Bioengineering, 2020 — licensed CC BY 4.0.

« A classical principal components' analysis (CPCA) was performed on the final feature matrix in JMP®. » — « Comparison of CPCA and ROBPCA in terms of outlier identification. »

Source

Pretzner, B., et al., Figure 11 and Table 3, Multivariate Monitoring Workflow for Formulation, Fill and Finish Processes, Bioengineering, 7(2), 50.

Publication

Bioengineering

DOI

10.3390/bioengineering7020050

On the same 58 lots, classical PCA flags 4 score outliers and 9 orthogonal outliers, versus 1 and 0 for robust PCA. The gap shows that the choice of reference model — not merely the existence of multivariate monitoring — determines alarm burden and the defensibility of the resulting investigations.

Part 3: Connect monitoring to adaptive models, predefined actions and governed learning

A living system must continue to function as materials, equipment, process conditions and data distributions change. Static models and isolated alarms cannot satisfy this requirement. Adaptation must be controlled: new data can update the monitoring model only through versioned rules, performance checks and accountable approval.

Chen et al. (2020) reviewed digital twins in pharmaceutical and biopharmaceutical manufacturing and identified the combination of PAT, process modelling and data integration as the technical base for a model that remains connected to the physical process. The review does not establish a universal production architecture, but it shows why a "living" control system requires an executable model and continuous data exchange rather than a static report.

Khuat et al. (2025) provide recent empirical evidence for the model-lifecycle problem. In their case studies, models that were not updated performed poorly under conditions that differed from the original training data, while real-time update, just-in-time learning and mixture-of-experts approaches improved tracking.

Figure 4

Khuat et al., arXiv, 2025 — licensed CC BY-SA 4.0.

« Performance of all ML models with real-time update for different metabolite measurements in case study 1. »

Source

Khuat, T. T., Peng, J., Bassett, R., Otte, E., & Gabrys, B., Lessons Learned from Deploying Adaptive Machine Learning Agents with Limited Data for Real-Time Cell Culture Process Monitoring, arXiv:2509.02606.

Publication

arXiv preprint

DOI

10.48550/arXiv.2509.02606

Models are based on either 34 historical runs or a single run under just-in-time learning, tracking glucose, lactate and ammonium over roughly 12 culture days. The manuscript demonstrates industrial potential but remains a limited set of cell-culture case studies; deployment would require independent validation, version control, alert-performance qualification and predefined human intervention.

Thakur et al. (2024) provide a complementary peer-reviewed systems case. Their cyber-physical production system operated an integrated continuous monoclonal-antibody manufacturing train for 55 hours at steady state. In-line and at-line sensors supported end-to-end data collection; deviations in chromatography and ultrafiltration were monitored with multivariate analysis and in-process controls, while surge tanks supported corrective action and temporary decoupling.

Figure 5

Khuat et al., arXiv, 2025 — licensed CC BY-SA 4.0.

« Performance of the mixture-of-experts model and individual ML agents using real-time update for case study 2 (Cell line B). »

Source

Khuat, T. T., et al., Table 5, Lessons Learned from Deploying Adaptive Machine Learning Agents with Limited Data for Real-Time Cell Culture Process Monitoring, arXiv:2509.02606.

Publication

arXiv preprint

DOI

10.48550/arXiv.2509.02606

The mixture-of-experts model reaches 96.32%, 98.54% and 84.14% R² for glucose, lactate and ammonium respectively. These metrics are specific to this cell line and dataset; they do not establish general industrial performance.

Figure 6

Khuat et al., arXiv, 2025 — licensed CC BY-SA 4.0.

« The outcomes of Mixture-of-experts models and other ML models with real-time update for real-time monitoring of Glucose and Ammonium in case study 2 (Cell line B). »

Source

Khuat, T. T., et al., Figure 12, Lessons Learned from Deploying Adaptive Machine Learning Agents with Limited Data for Real-Time Cell Culture Process Monitoring, arXiv:2509.02606.

Publication

arXiv preprint

DOI

10.48550/arXiv.2509.02606

Over roughly 16 culture days, real-time update, just-in-time learning and mixture-of-experts track measured values more closely than non-adaptive RPLSR or OSVR approaches, particularly when process conditions depart from the training data.

ICH Q13 supplies the regulatory architecture for this operational link. Its examples combine PAT measurements with predefined limits, material diversion, operator investigation, process stop and surge capacity. It also describes real-time monitoring, trending and prediction based on NIR, feeder and process-parameter data. FDA continued process verification requires systems capable of detecting unplanned departures and ongoing statistical analysis by trained personnel. These sources converge on a controlled action loop; none support autonomous model-driven release without the approved control strategy and accountable quality oversight.

Conclusion

The evidence supports a narrower and defensible proposition:

Replacing compliance islands requires a governed control architecture that joins distributed evidence through shared context, evaluates correlated variation with robust and adaptable models, localises the drivers of abnormality, and binds monitoring outputs to predefined actions and lifecycle evidence.

The evidence does not establish that any single platform, digital twin, PAT tool or machine-learning model guarantees a state of control. The decisive capability is the integrated operating system around those components: data integrity, semantic alignment, model validity, control-strategy linkage, accountable intervention and retained decision lineage.

Industrial benchmark capability stack

Missing information and evidence gaps

• No prospective, multi-site pharmaceutical study was located that compares an integrated living control system with siloed compliance practice on batch rejection, deviation recurrence, review time or shortage outcomes.
• No formal meta-analysis was located for the exact architecture question.
• The adaptive-ML evidence is recent and case-specific; external validation and final peer-review status must be checked before regulated deployment.
• Reported model metrics cannot be transferred between products, modalities or sites without a representative reference population and predefined acceptance criteria.
• The literature does not define a universal minimum data architecture, model class or automation level for all pharmaceutical processes.

Sources

• Casian, T., Nagy, B., Kovacs, B., Marosi, G., & Nagy, Z. K. (2022). Challenges and opportunities of implementing data fusion in process analytical technology - A review. Molecules, 27(15), 4846. doi.org/10.3390/molecules27154846
• Chen, Y., Yang, O., Sampat, C., Bhalode, P., Ramachandran, R., & Ierapetritou, M. (2020). Digital twins in pharmaceutical and biopharmaceutical manufacturing: A literature review. Processes, 8(9), 1088. doi.org/10.3390/pr8091088
• Food and Drug Administration. (2011). Process validation: General principles and practices. Stage 3 - Continued Process Verification, pp. 16-17.
• International Council for Harmonisation. (2008). ICH Q10 Pharmaceutical Quality System. Sections 3.1.3 and 3.2.1, pp. 10-11.
• International Council for Harmonisation. (2022). ICH Q13 Continuous Manufacturing of Drug Substances and Drug Products. Main guideline and Annexes, especially pp. 23, 27-30.
• International Council for Harmonisation. (2024). Q8/Q9/Q10 Questions & Answers (R5). Knowledge Management, pp. 13-14.
• International Council for Harmonisation. (2025). Reflection paper on advanced manufacturing technologies. Endorsed 8 October 2025.
• Kim, E. J., Kim, J. H., Kim, M. S., Jeong, S. H., & Choi, D. H. (2021). Process analytical technology tools for monitoring pharmaceutical unit operations: A control strategy for continuous process verification. Pharmaceutics, 13(6), 919. doi.org/10.3390/pharmaceutics13060919
• Khuat, T. T., Peng, J., Bassett, R., Otte, E., & Gabrys, B. (2025). Lessons learned from deploying adaptive machine learning agents with limited data for real-time cell culture process monitoring. arXiv. doi.org/10.48550/arXiv.2509.02606
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Evidence cut-off: 3 August 2026. Source figures are reproduced from open-access publications with attribution.